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Patología prostática - Lo que debe saber - urovirtual.net

¿Es posible la prevención del cáncer de próstata?

Fecha de publicación:
08/06/07

Autor:
Dr. Gilberto Chéchile. Instituto Médico Tecnológico. Barcelona.
Introducción
La quimioprevención del cáncer consiste en la administración de agentes naturales o sintéticos con la finalidad de prevenir la iniciación, inhibir la promoción o retrasar la progresión del tumor. Los agentes naturales, basados en la dieta son preferidos frente a los sintéticos. Durante muchos años, la premisa fundamental de la quimioprevención fue “encontrar agentes efectivos, con toxicidad aceptable o carentes de ella, y utilizarlos para prevenir el cáncer en personas relativamente sanas o en individuos con riesgo elevado de desarrollar cáncer”.

Ya que la carcinogénesis en un proceso con varias fases o etapas, en el cual muchas vías celulares normales se vuelven aberrantes, es improbable que un solo agente sea efectivo para prevenir el cáncer. Probablemente esa sea la causa por la que ensayos clínicos sobre quimioprevención con un solo agente muestren resultados desalentadores.

Ello ha llevado a que para abordar la prevención del cáncer se aconseje “crear una quimioprevención basada en una combinación de sustancias naturales”.

Ejemplos de quimioprevención efectiva:
  • · Cardiopatías con hipocolesteremiantes
  • · Caries con flúor
  • · Osteoporosis con estrógenos

El cáncer de próstata es un tumor excelente para intentar estrategias de quimiopreven-ción dado que tiene una elevada incidencia y prevalencia y como aparece en edades avanzadas, tiene una elevada latencia.. Por ello, cualquier retraso en la carcinogénesis llevaría a la disminución de su incidencia. La presencia de lesiones premalignas como la Neoplasia Prostática Intraepitelial (PIN) puede servir como blanco de esa quimioprevención. Los estudios sobre incidencia y mortalidad del cáncer de próstata en varios países sugieren que en su etiología son importantes elementos del medio ambiente. Por ejemplo, la emigración de individuos de una zona con bajo riesgo a una zona de alto riesgo se asocia con un riesgo aumentado de cáncer de próstata comparado con los hombres que se han quedado en el país con bajo riesgo. Los japoneses que emigraban a USA mostraban un marcado incremento en cáncer de próstata, aunque la incidencia en los japoneses americanos se mantenía menor que la de los blancos. Del mismo modo, el cáncer de próstata es bajo en los países del este de Europa y Rusia, pero los polacos y rusos que emigran a USA presentan índices superiores después de la emigración. Los factores nutricionales en poblaciones definidas, especialmente elevado consumo de grasa animal y de productos lácteos se han correlacionado con un elevado riesgo de desarrollar cáncer de próstata. Por el contrario, las poblaciones con mayor consumo de selenio y vitamina E, frutas y tomates presentan menor incidencia de cáncer de próstata.

El desarrollo de estrategias de quimioprevención contra el cáncer de próstata, tendrá un gran impacto, tanto desde el punto de vista médico como económico.
Los factores asociados con riesgo elevado de cáncer de próstata son: edad, historia familiar y raza (afro-americano).
Existen 4 poblaciones que serían las más beneficiadas de la quimioprevención del cáncer de próstata:

  1. Pacientes con PIN de alto grado
  2. Pacientes con un cáncer inicial que decide realizar solo seguimiento
  3. Pacientes de alto riesgo con PSA elevado o con historia familiar de cáncer de próstata hincado en edades tempranas
  4. Hombres normales de la población general (PSA < 3 ng/ml, tacto rectal normal), pero con varios factores de riesgo (edad avanzada, raza, etc).

Agentes hormonales
La utilidad potencial de los inhibidores de la 5 alfa reductasa en la quimioprevención del cáncer de próstata deriva del conocido efecto del andrógeno intracelular dihidrotestosterona (DHT) sobre la célula próstatica de hiperplasia benigna (HBP) y de cáncer de de próstata. La testosterona, una vez en el interior de la célula prostática es metabolizada por la 5 alfa reductasa en DHT que es el andrógeno intracelular más potente. Dicha enzima se presenta en el organismo bajo forma de dos iso-enzimas (tipo 1 y 2). La tipo 2 es la forma predominante en el la célula prostática normal y en la de HBP y la tipo 1 en menores cantidades en la HBP pero es predominante en líneas ceulares de cáncer de próstata y aparece sobre-expresada en muchos cánceres de cáncer de próstata Thigpen AE et al, J Clin Invest 1993, Thomas LN et al, J Urol 2003). La Finasterida es un inhibidor selectivo de la enzima tipo 2, mientras que la Dutastaerida inhibe ambas isoformas.

Finasterida
La observación de que los hombres con deficiencia del tipo 2 de 5-alfa reductasa, no desarrollan ni HBP ni cáncer de próstata llevó a la realización del mayor estudio clínico con un agente hormonal para determinar la utilidad del mismo en la quimioprevención del cáncer de próstata. El estudio PCPT se inició en 1993 y participaron 18.882 varones con edad igual o superior a 55 años, tacto rectal normal y PSA sérico igual o menor de 3 ng/ml. Los sujetos fueron aleatorizados a recibir Finasterida (5 mg/día) o placebo durante 7 años para valorar el efecto del fármaco sobre la prevalencia del cáncer de próstata. Durante el periodo de estudio se realizó tacto rectal y determinación de PSA anuales y la presencia de tacto anormal o PSA superior a 4 ng/ml los individuos motivaba la realización de una biopsia (biopsia por causa). A todos los sujetos que no habían desarrollado cáncer de próstata al final del estudio se les ofrecía la realización de una biopsia. El estudio se cerró más de un año antes de lo previsto por recomendación del comité independiente de vigilancia de los datos y la seguridad al comprobarse que se había demostrado el objetivo principal del estudio, es decir la reducción de la prevalencia del cáncer de próstata en los sujetos tratados con Finasterida.
Los resultados indicaron la existencia de una prevalencia de cáncer de próstata durante 7 años de 18,4% en el grupo de Finasterida y del 24,4% en el grupo placebo. Esto representa una reducción estadísticamente significativa del riesgo de 24,8% entre los dos grupos de tratamiento. Se constató una reducción absoluta del 6% en los pacientes tratados con Finasterida con independencia de si se detectaba mediante una biopsia de causa a al final del estudio. Se beneficiaron del tratamiento con Finasterida todos los grupos de edad, raza, nivel de PSA o con antecedentes familiares de cáncer de próstata.

Un resultado preocupante del estudio fue que la tasa de tumores de alto grado (puntuación de Gleason entre 7 y 10) se elevó de forma ligera aunque significativa en el grupo de Finasterida en comparación con placebo (6,4 frente al 5,1%, p<0.005) (Thompson IM et al, N Engl J Med 2003). Este efecto solo se observó en el grupo de biopsia por causa y no en el de biopsia al final del estudio. Estos resultados nos inducen a preguntarnos si la mayor incidencia de cánceres de alto grado es un efecto biológico verdadero o es un falso hallazgo.

Existen cuatro posibles hipótesis que expliquen estos datos:

  1. Finasterida induce verdaderamente tumores de alto grado. El cambio que produce Finasterida en los niveles de andrógenos podría inducir inestabilidad genética y por ello progresión del grado. Interesantemente, la mayor incidencia de tumores de alto grado ocurrió durante el primer año del estudio y la incidencia proporcional acumulada aumentó a un ritmo semejante al del placebo a lo largo del estudio (FIGURA 1 pagina 638 suplemento de Eur Urol). Esta observación va en contra del concepto de inducción por el agente con mayor incidencia al incrementarse el tiempo de tratamiento, como por ejemplo se observó en las mujeres que presentaron cáncer de endometrio durante el tratamiento con Tamoxifeno administrado para la prevención del cáncer de mama (Bergman L et al, Lancet 2000).
  2. Efecto histológico. Los tratamientos hormonales producen alteraciones en el aspecto microscópico e inmunofenotípico de las células prostáticas normales, de HBP y de cáncer de próstata Bostwick DG et al Urol Clin North Am 1999). De hecho existe consenso entre los patólogos para no utilizar el sistema de Gleason en los pacientes con cáncer de próstata que han recibido tratamiento hormonal ya que este sistema no ha sido validado en estos casos Bostwick et al, Clin Prostate Cancer 2004). Sin embargo otros autores sostienen que Finasterida no afecta el sistema de gradación de Gleason (Carver BS et al, BJU Int 2005). Además, un análisis de los cánceres de próstata detectados en los pacientes del estudio PLSS (Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study) tratados con Finasterida o placebo, no mostró diferencias histológicas significativas (Yang HJ et al, Urology 1999). En un estudio en el que se compararon los efectos histológicos producidos en 56 pacientes que habían sido tratados previamente con Finasterida durante 6 meses con muestras de próstata de control y con muestras de pacientes que habían sido tratados con un análogo de LH-RH durante 3 meses. Los resultados mostraron que los casos tratados con Finasterida no mostraron diferencias respecto a los casos utilizados como control que no había recibido ningún tratamiento (Rubin et al, Urology 2005). Todos estos estudios nos llevan a considerar que el efecto histológico no explica el incremento de los tumores de alto grado en los pacientes tratados con Finasterida en el estudio PCPT.
  3. Efecto sobre el volumen prostático. El tratamiento prolongado con Finasterida durante varios años produce una reducción media del volumen prostático del 24% (Lowe FC et al, Urology 2003). Estos datos se correlacionan estrechamente con lo observado en el estudio PCPT en que en que la reducción del volumen prostático en los sujetos tratados con Finasterida fue de 24,1%. Estudios previos han demostrado que el aumento del tamaño prostático provoca una disminución de las tasas de detección del cáncer de próstata (Basillote JB et al, Urology 2003), mientras que la exactitud de la detección y la gradación del tumor detectado mejora al disminuir el tamaño tumoral (Mariappan P et al, BUU Int 2004). Recientemente, se ha demostrado que el volumen prostático es un factor predictivo significativo de enfermedad de alto grado en la biopsia de próstata, es decir que las próstatas mas pequeñas se correlacionan mas frecuentemente con tumores de alto grado (Kulkarni GS et al, J Urol 2006). (FIG 2 pag 639 suplemento de Eur Urol). La reducción del tamaño de la próstata producida por la Finasterida supuso que se biopsió y evaluó histológicamente una proporción relativamente mayor de la próstata, lo que incrementa las posibilidades de detectar tumores de alto grado. Con un modelo matemático se ha analizado el efecto del volumen prostático en la detección del cáncer de próstata utilizando los datos del estudio PCPT. El incremento previsto en la detección del cáncer de próstata debido a la variación del volumen prostático fue del 20% lo que es comparable con el incremento de tumores de alto grado del 25% observado en el estudio PCPT (Serfling R et al, J Urol 2006, abstract 1493).
  4. Efecto sobre el PSA. Las diferencias entre el grupo de Finasterida y el de placebo en lo que respecta a los tumores de alto grado se observaron en las biopsias realizadas “por causa”, esto es por elevación del PSA. En las biopsias realizadas por tacto rectal anormal o en las biopsias realizadas al final del estudio no existieron diferencias significativas entre los dos grupos en la incidencia de cáncer de alto grado. Si se analizan las curvas de eficacia diagnósticas del PSA se observa que el rendimiento del PSA mejora en los pacientes tratados con Finasterida, en lo que respecta a la detección global de cáncer de próstata y a los tumores de alto grado (Thompson IM et al, J Urol 2006, abstract 470). Estos datos indican la existencia de un sesgo hacia una mayor detección del cáncer de próstata, incluido el de alto grado, en el grupo de Finasterida frente al grupo de placebo.

Una vez analizados todos los datos disponibles, se observa con claridad que el incremento de tumores de alto grado en el grupo de Finasterida se produce por un sesgo en la detección favorecido por la reducción significativa en el volumen prostático y en un mejor rendimiento del PSA en la detección de cáncer de próstata y de cánceres de alto grado.

Aún quedan por resolver los siguientes aspectos en la utilización de Finasterida en la quimioprevención del cáncer de próstata:

  1. Se desconoce el efecto a largo plazo que produciría la utilización del mismo.
  2. El estudio no se diseñó para determinar la duración óptima de la inhibición de la 5-alfa reductasa para prevenir el cáncer de próstata.
  3. No se conoce si los sujetos tratados presentarán o no un efecto “rebote” después de la finalización de la quimioprevención.
  4. La reticencia que pueden presentar los médicos para administrar un tratamiento costoso con posibles efectos secundarios a varones que puede que nunca presenten un cáncer de próstata clínicamente significativo.

Dutasterida
Es un inhibidor de las dos isoenzimas (tipo 1 y tipo 2) de la 5-alfa reductasa, lo que resulta en una supresión de la DHT plasmática mayor de 90%, frente al 70% que se observa con Finasterida. Esta mayor inhibición de la DHT plasmática la convierte en un agente interesante en la quimioprevención del cáncer de próstata (Gomella LG, Curr Opin Urol 2005). El análisis retrospectivo de la incidencia de cáncer de próstata realizado en los datos obtenidos en 3 estudios randomizados, doble ciego que valoraban la eficacia y tolerabilidad de Dutasterida frente a placebo en pacientes con HBP (Andriole et al, J Urol 2004). La incidencia de cáncer de próstata en los pacientes que recibieron Dutasterida fue 50% inferior que la incidencia en los pacientes asignados a grupo de placebo (p=0,002).
Con la finalidad de investigar de forma prospectiva estos resultados se inició el estudio Reduction by Dutasterida of Prostate Cancer Events (REDUCE) para examinar la hipótesis que Dutasterida altera la historia natural del cáncer de próstata, retardando la formación de nuevos tumores o enlenteciendo la progresión de tumores no sospechados clínicamente, resultando en una disminución de la detección de cáncer de próstata en la biopsia.

Es un estudio a 4 años, internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de Dutasterida en varones con riesgo aumentado a desarrollar cáncer de próstata. El reclutamiento ya ha sido cerrado al alcanzar la cifra de 8.000 hombres entre 50 y 75 años con un PSA entre 2,5 y 10 ng/ml y un índice PSAL/PSAT de 25% o menor. Todos los individuos fueron sometidos a una biopsia de próstata en los 6 meses previos al inicio del estudio y que se repetirá a los 2 y 4 años. Los pacientes con PIN de alto grado o ASAP (proliferación acinar atípica pequeña). Se excluyeron los varones con próstatas mayores de 80 cc o con puntuación de síntomas prostáticos (IPSS) superior a 25 para minimizar el riesgo de cirugía por HBP. El PSA se determina cada 6 meses y en los pacientes asignados a Dutasterida se ajustaba el PSA total multiplicándolo por 2 para corregir la disminución del mismo producida por el fármaco.

Se estima que en el grupo placebo se detectará cáncer de próstata en 12,5% a los 2 años y en 19% a los 4 años.

Agentes antioxidantes
El stress oxidativo ha sido propuesto como un promotor de la carcinogénesis y la oxidación puede llevar a mutaciones genéticas que pueden producir la malignización. Por ello, se ha sugerido que los antioxidantes pueden tener un potencial preventivo en varios tumores. Los antioxidantes más utilizados son:

  1. Vitamina E (α-tocoferol)
  2. Selenio
  3. Licopeno

Vitamina E
Es una vitamina liposoluble con gran capacidad antioxidante y antiproliferativa. El Alfa tocoferol es la forma mas activa de vitamina E. Se encuentra en los aceites vegetales, nueces, aguacates, huevos y cereales de desayuno. La dosis recomendada diaria es de 15 mg (22 UI). Su consumo se considera seguro aunque se consuman megadosis durante muchos años. Sin embargo dosis superiores a 400 UI/día pueden aumentar el riesgo de mortalidad por causa cardiovascular (Miller et al, Ann Intern Med 2005), por lo que no se debería exceder de 150 UI/día. La vitamina E es una anti-agregante plaquetario por lo que se debería suspender su consumo 10 días antes de una biopsia, prostatectomía radical, braquiterapia o crioterapia.

Evidencias experimentales: Estudios “in vitro” con líneas celulares de cáncer de próstata han mostrado que la vitamina E produce detención del ciclo celular en fase G1 (Ni J et al, Byophys Res Común 2003) y que presenta efectos apoptóticos y antiandrogénicos (Thomson TA et al, Mol Cancer Ther 2003).

Evidencias clínicas: La primera demostración de la utilidad de la Vitamina E en la prevención del cáncer de próstata proviene del estudio Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study (ATBC Study) diseñado para valorar el impacto de la vitamina E y del Beta Caroteno (vitamina A) en la prevención del cáncer de pulmón en fumadores. Se randomizaron mas d 29.000 varones fumadores a recibir, 50 mg de vitamina E, 20 mg de beta caroteno, ambas sustancias o placebo diariamente entre 5 y 8 años. El estudio mostró que en los individuos que tomaban vitamina E aunque la incidencia del cáncer de pulmón no disminuyó, la incidencia de cáncer de próstata se redujo un 32% y la mortalidad por dicho tumor descendió 41% a los 7 años (Heinonen et al, J Natl Cancer Inst 1998). Sin embargo, como el estudio no fue diseñado para la prevención del cáncer de próstata, los resultados se deben analizar con cautela. Estudios “in Vitro” han mostrado efecto sinérgico del selenio y la vitamina E para inducir apoptosis en líneas celulares de cáncer de próstata (Zu K e Ip C, Cancer Res 2003). Para conocer si los resultados del estudio ATBC son una coincidencia o una realidad se está realizando un estudio fase III sobre la utilidad de la vitamina E y del selenio en la prevención del cáncer de próstata (estudio SELECT). Se randomizarán 32.400 varones en 4 grupos para recibir 400 mg de vitamina E, 200 µg de selenio, ambas sustancias o placebo. Se espera que los resultados finales del estudio se presenten en 2013. El estudio se ha diseñado para detectar una reducción de cáncer de próstata de 25% en los individuos que reciban la combinación de vitamina E y selenio comparado con los que reciben un solo nutriente.

Selenio
Es un elemento traza no metálico esencial para el organismo. Su concentración depende del contenido en el terreno donde se cultivó el producto. Se encuentra en la carne, cereales en grano y mariscos. Tras su digestión es metabolizado a metilselenol e incorporado en el sistema de enzimas oxidativas (Ip C et al, Cancer Res 2000). La dosis diaria recomendada es de 0,87 µg/kg y el límite tolerable es 400 µg/día. El exceso de selenio puede disminuir la actividad de las células natural killer, alterar la síntesis de hormona tiroidea, el metabolismo de la hormona de crecimiento y el IGF-1 y además producir efectos dermatológicos como pérdida de pelo y uñas y dermatitis (Vicenti M et al, Rev Environ Health 2001). Se desconoce el mecanismo por el cual el selenio afecta la carcinogénesis aunque es posible que actúe como anti-oxidante, induciendo apoptosis, modulando de los niveles de andrógenos y estimulando el sistema inmunitario (Zhao H et al, Mol Biol Cell 2004).

Evidencias experimentales: Existen varias estudios “in vitro” que muestran que el suplemento de selenio inhibe el crecimiento de líneas celulares de cáncer de próstata tanto sensibles como resistentes a los andrógenos (Venkateswaran V et al, Cancer Res 2002) (Menter DG et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000).
En estudios “in vivo” se ha observado que la selenoproteína-P es una proteína antioxidante que se expresa en elevadas concentraciones en el epitelio prostático y que se une a un elevado porcentaje del selenio circulante. Durante la progresión tumoral del PIN a tumor invasor se ha observado disminución de los niveles de selenoproteína-P en modelos de cáncer de próstata de ratones, comparado con el tejido prostático normal (Calvo A et al, Cancer Res 2002).

Evidencias clínicas: Se han realizado tres ensayos clínicos en humanos que apoyan la utilidad del selenio con agente antitumoral. El Nutrition Intervention Trial realizado en Linxian (China) con mas de 29.000 individuos que recibieron 50 µg/día de selenio, junto con 30 mg/día de vitamina E y 15 mg/día de beta-caroteno. Se observó 13% de reducción de la mortalidad de cánceres de todos los sitios y 21% de reducción de la mortalidad de cáncer gástrico (Blot WJ et al, J Natl Cancer Inst 1993). En la misma ciudad se estudiaron más de 3.000 individuos con displasia de esófago que recibieron suplemento de multivitaminas/minerales (incluido 50 µg de selenio) y beta-caroteno. En los individuos con el suplemento la mortalidad por cáncer fue 7% inferior y el cáncer de esófago fue 14% menor (Li JY et al, J Natl Cancer Inst 1993). En otro estudio con 1312 individuos de ambos sexos con historia de cáncer de piel que recibieron 200 µg de selenio se observó que a los 4,5 años no existían diferencias en cuanto al cáncer de piel, pero la incidencia de cáncer de próstata se había reducido en 2/3 de los varones que recibieron el suplemento de selenio (Clark LC et al, Br J Urol 1998). El efecto fue mayor en los varones con los niveles de selenio sérico más bajos, en los menores de 65 años al entrar en el estudio y en los que presentaban valores de PSA menores de 4 µg/ml. La incidencia de cáncer de colon y de pulmón también fue significativamente mas baja. Cuando se reanalizaron los datos a los 7,45 meses, los que recibieron el suplemento de selenio continuaban mostrando una marcada disminución de la incidencia de cáncer de próstata (Duffield-Lillico AJ et al, BJU Int 2003).

Licopeno
Es un potente antioxidante de la familia de los carotenoides que se encuentra en elevadas concentraciones en los tomates, a los que dan el color rojo, y en los productos derivados. Las actividades antioxidantes consisten en proteger el ADN, las membranas celulares y las proteínas del daño oxidativo. Otros posibles mecanismos son efectos sobre las comunicaciones entre las células, funciones inmunitarias y en la metabolización de carcinógenos (Handelman GJ, Nutrition 2001). Como no es un nutriente esencial no existen recomendaciones sobre la cantidad de consumo diario aunque se sugiere el consumo de 5 medidas a la semana como parte de una dieta sana (Miller EC et al, Urol Clin Norte Am 2002).

Evidencias experimentales: En estudios “in vitro” se ha observado que la incorporación de licopeno al medio de cultivo reduce la viabilidad celular en lineas celulares de cáncer de próstata hormono sensibles u hormona resistentes (Kotake-Nara E et al, J Nutr 2001. En otro estudio se demostraron efectos antiproliferativos sinérgicos cuando se asociaba vitamina E (alfa-tocoferol) al licopeno (Pastori M et al, Biochem Biophys Res Común 1998). Recientemente se ha observado que el licopeno disminuye la expresión celular de IGF-1 y de su receptor (IGF-1R) que podrían ser los mecanismos por lo que el licopeno produce apoptosis (Kanagaraj et al, J Cancer Res Clin Oncol 2007). En un estudio “in vivo” la asociación de tomate y brócoli fue mas efectiva para reducir el crecimiento tumoral que el consumo de ellos por separado (Canece-Adams K et al, Cancer Res 2007).

Evidencias epidemiológicas: Varios estudios epidemiológicos han examinado la asociación entre el consumo de licopeno y el riesgo a desarrollar cáncer de próstata. Aunque no todos los estudios han mostrado una correlación positiva la evidencia recogida sugiere un efecto protector del licopeno sobre el riesgo a desarrollar cáncer de cualquier tipo. Una revisión de la literatura analizó 72 artículos publicados y concluyó que 57 mostraron una disminución del riesgo a desarrollar cáncer de cualquier tipo cuando se consumía mucho tomate. Analizando solo los estudios relacionados con el cáncer de próstata, se observó que 6 estudios mostraron que un consumo elevado de tomates o licopeno se asociaba con una disminución entre 30 y 40% del riesgo a presentar cáncer de próstata, 3 estudios mostraron una reducción similar del riesgo pero no alcanzaron significación estadística y en 7 estudios no se observó ninguna relación (Giovannucci E y Clinton SK, J Natl Cancer Inst 1999).

En un estudio prospectivo (Health Professionals Follow-up Study) durante 12 años con mas de 47.000 varones se observó que un elevado consumo de licopeno se asociaba con una reducción estadísticamente significativa en el riesgo a desarrollar cáncer de próstata de 16%, mientras que el alto consumo de salsa de tomate se asociaba con una reducción de 23% (Giovannucci et al, J Natl Cancer Inst 2002). Estos datos sugieren que la cocción del tomate al romper las membranas celulares, libera el licopeno que existe en el interior produciendo un mayor efecto.

Evidencias clínicas: Se realizaron 3 ensayos clínicos prospectivos sobre el efecto de la salsa de tomate en los niveles séricos de PSA en pacientes con cáncer de próstata programados para prostatectomía radical a las 3 semanas, observándose que el PSA se reducía 17,5%, 18% y 20% respectivamente, mientras que se incrementaba en el grupo control (Bowen P et al, Exp Biol Med 2002) (Kucuk O et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001) (Chen L et al, J Natl Cancer Inst 2001). En un estudio realizado en varones con hiperplasia benigna de próstata se observó que el PSA disminuía un 11% (Edinger MS, Koff WJ, Braz J Med Biol Res 2006). En un meta-análisis se observó que el riesgo relativo de cáncer de próstata fue de 0,89 en los varones que consumían gran cantidad de tomate crudo mientras que el riesgo relativo fue de 0,81 en los que consumían productos de tomate cocinado tipo salsa o pasta (Etminan M et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004).
Actualmente se están realizando dos estudios patrocinados por el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos que analizan los efectos del suplemento de licopeno en la próstata. Uno de los estudios examina si el licopeno cambia los patrones de expresión de genes en las biopsias de próstata y el otro examina si el licopeno afecta la proliferación celular, la morfometría nuclear, los niveles de andrógenos séricos y la evolución de varones con Neoplasia Intraepitelial de Próstata de alto grado.

OTROS AGENTES

Té verde
El té es después del agua, el líquido más consumido en el mundo. Se obtiene de las hojas de Camellia sinensis y las tres variedades verde, oolong y negro (con diferentes sabores y contenidos químicos) se consiguen siguiendo diferentes procesos de fermentación. Su utilización en la prevención del cáncer de próstata se debe a estudios epidemiológicos que han mostrado que los hombres que consumen regularmente té verde muestran una menor incidencia de esta neoplasia (Jian L et al, Int J Cancer 2004). El té contiene muchos compuestos polifenolólicos, siendo el más estudiado: epigallocatequina gallate (EGCG). Su mecanismo de acción no ha sido determinado pero se especula que puede ser a través de la inhibición de enzimas poteolíticas que previenen las metástasis, antiangiogénesis y actuar en las comunicaciones intercelulares.
En estudios in vitro y en modelos animales se ha demostrado que EGCG induce apoptosis e inhibición del crecimiento celular (Park OJ y Surh YJ, Toxicol Lett 2004). En un modelo animal de cáncer de próstata (Transgenic Adenocarcinoma Mouse Prostate, TRAMP) una fracción polifenólica aislada del té verde (GTP) en dosis humanas equivalentes a 6 tazas de té verde por día produjo inhibición significativa de las células de cáncer de próstata, inhibió completamente las metástasis e incrementó la sobrevida (Gupta S et al, Proc Natl Acad Sci USA 2001). Recientemente, en un estudio clínico realizado en varones con PIN de alto grado se les administró 200 mg de catequinas de té verde (GTC) tres veces por día o placebo durante un año. Al final del estudio se les realizó una biopsia de próstata. En la biopsia, se observó cáncer de próstata en uno de los 30 casos tratados con GTC (incidencia cercana a 3%), mientras que en los 30 individuos tratados con placebo se detectaron 9 tumores (incidencia 30%) (Bettuzzi et al, Cancer Res 2006).

Sin embargo, otros estudios no mostraron efectos del té verde en pacientes con cáncer de próstata hormona resistente (Choan E et al, Urol Oncol 2005).

Soja e Isoflavonas
La utilización de los productos de la soja en la prevención del cáncer de próstata se basa en el mismo principio que la utilización del té verde y es que en los países en los que se consume abundante cantidad de estos productos (Asia), la incidencia del cáncer de próstata es baja. La dieta de los países asiáticos incluye 10 veces más productos de soja que la dieta occidental. Los componentes más activos de las isoflavonas son Daidzein y Genistein que presentan una estructura similar a la del 17β estradiol. La evaluación científica de las isoflavonas en el cáncer de próstata se encuentra menos avanzada que la de otros agentes.

Evidencias epidemiológicas: Un meta-análisis realizado recientemente ha estimado que el riesgo relativo de cáncer de próstata en los sujetos con alto consumo de soja es menor que en los sujetos que no la consumen (Yan L y Spitznagel EL, Int J Cancer 2005). Un estudio sobre los hábitos dietéticos de más de 12.000 varones de religión Adventista del Séptimo Día mostró una disminución de 70% en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata en los individuos que consumían leche de soja más de una vez al día (Jacobsen BK et al, Cancer Causes Control 1998).

Evidencias experimentales: Los efectos producidos por Genitein y Daidzein sobre cultivos celulares de cáncer y de hiperplasia benigna de próstata son inhibición del crecimiento, y sub-regulación de los genes del receptor de andrógenos (Bektic J et al, Eur Urol 2004). El efecto se observa tanto en las líneas celulares andrógeno dependiente como andrógeno independiente. En un estudio realizado recientemente se utilizó un modelo experimental de cáncer de próstata transgénico de ratones (TRAMP). A los ratones se les administró Genistein (250 mg/kg de dieta) solo en la etapa prepuberal (grupo 1), solo en la etapa adulta (grupo 2), a lo largo de toda la vida (grupo 3) o no se les administró en ningún momento de la vida (grupo 4). Comparados con los controles, el tratamiento con Genistein mostró un descenso de los cánceres mal diferenciados en 6% y 29% en los tratados en la etapa prepuberal y en el etapa adulta respectivamente. En los tratados durante toda su vida, la reducción de cánceres mal diferenciados era de 50% (Wang J et al, J Carcinog 2007).

Anti-inflamatorios no esteroideos
Existen evidencias que sugieren que las prostaglandinas participan en el desarrollo de varios cánceres. La ciclooxigenasa (COX) de la que existen dos isoformas (COX1 y COX2) es una enzima muy importante en la síntesis de prostaglandinas. La COX2 se expresa en elevadas concentraciones en varios tumores entre los que se encuentra el cáncer de próstata (Gupta S et al, Prostate 2000). Por ello, los anti-inflamatorios no esteroideos y los inhibidores selectivos de la COX 2 (Rofecoxib, Celecoxib, Exisulind, etc) aparecen como agentes potenciales en la prevención de dicho tumor ya que disminuyen la síntesis de prostaglendinas.

Evidencias epidemiológicas: En la Clínica Mayo se realizó un estudio longitudinal con 1362 varones entre 50 y 79 años en el cual el objetivo principal fue la determinación de los síntomas urinarios obstructivos. Se observó que de los 569 individuos que tomaban anti-inflamatorios no esteroideos 4% presentaron cáncer de próstata, frente a 9% entre los que no los tomaban.

Evidencias experimentales: Varios estudios en modelos animales han mostrado la inhibición del cáncer de próstata con la utilización de anti-inflamatorios no esteroideos y con inhibidores selectivos de la COX2 (Gupta S et al, Cancer Rs 2004; Wechter et al, Cancer Res 2000).

Evidencias clínicas: Por el momento no existen estudios clínicos en fase III que demuestren la eficacia de estos agentes en la prevención del cáncer de próstata. Se ha realizado un estudio en el que se trató con Exisulin (250 mg dos veces por día) o placebo a 96 varones con elevación del PSA tras la prostatectomía radical (Glouboff ET et al, J Urol 2001). En los pacientes que recibieron el fármaco se observó una disminución significativa del PSA y un alargamiento del tiempo de duplicación del PSA. Un meta-análisis reciente sobre los efectos de la aspirina en el riesgo a desarrollar cáncer de próstata detectado una modesta relación inversa ( Br J Cancer 2004). Estudios posteriores han confirmado estos hallazgos (Rodríguez LAG, y González Pérez A, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; Jacobs EJ et al, J Natl Cancer Inst 2005).

Probables futuros agentes
En el momento actual se están utilizando en fase experimental pre-clínica una serie de agentes que en un futuro se podrían utilizar en la prevención del cáncer de próstata. Dentro de estos agentes se encuentran: Silibinin (flavonoide obtenido de la leche de cardo), Inositol Hexafosfato, Decursin (cumarínico obtenido de las raíces de Angelica giga), Apigenin y Acacetin (flavonales que se encuentra en muchas frutas y vegetales), Curcumin y el extracto de semillas de uva. Silbinin disminuye la expresión de PSA en cultivos celulares de cáncer de próstata, inhibe el crecimiento de las células a deteniendo el ciclo celular e inhibe el factor de crecimiento epidérmico (EGF). Decursin inhibe la expresión del receptor de andrógenos y la actividad de células andrógenos dependientes. En los próximos años se conocerá la verdadera utilidad de estos agentes (Singh RP y Agarwal, Endocr Relat Cancer 2006).

Conclusiones
Pese a que hasta el momento Finasterida es el único fármaco que ha demostrado claramente que previene el cáncer de próstata en un ensayo clínico aleatorizado, prospectivo y controlado con placebo, aún no se ha generalizado su uso, probablemente por su coste elevado. No existe una prueba definitiva que los suplementos nutricionales puedan impactar ni en el desarrollo ni en la evolución del cáncer de próstata.

Los resultados de los estudios clínicos en curso deben clarificar la utilidad de otros compuestos en la prevención del cáncer de próstata. El reclutamiento de los pacientes para el estudio SELECT finalizó en 2004 y los resultados se esperan que estén disponibles en 2013. Por otra parte se espera que dentro de aproximadamente 3 años se disponga de los resultados del estudio REDUCE.

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