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Tumores urológicos - Lo que debe saber - urovirtual.net

Tratamiento médico del cáncer renal

Fecha de publicación:
20-10-2011

Autor:
Gilberto Chéchile INSTITUTO MÉDICO TECNOLÓGICO INSTITUTO DE ENFERMEDADES PROSTÁTICAS DEL INSTITUTO UNIVERSITARIO DEXEUS BARCELONA

Clasificación histológica
El cáncer renal puede ser dividido en 4 subtipos diferentes:

  • Carcinoma de células renales, se produce en el epitelio renal y constituye el 80% de todos los casos.
  • Carcinoma papilar, representan el 15% de los cánceres renales.
  • Carcinoma cromófobo, constituyen el 4% de todos los tumores del riñón.
  • Carcinoma de los conductos colectores y sarcomas, representan el 1% restante.


  • Los cánceres de cálices y pelvis renal, al igual que los tumores de uréter, vejiga y uretra son tumores uroteliales (carcinomas de células transicionales) producidos en el recubrimiento interno de las vías urinarias (urotelio).




    Estadios Clínicos

    Según la clasificación TNM de la UICC (Unión Internacional Contra el Cáncer), el cáncer renal presenta los siguientes estadios.

    T1: Tumor limitado al riñón menor de 7 cm. T1a: menos de 4 cm. T1b: entre 4 y 7 cm.
    T2: Tumor mayor de 7 cm pero limitado al riñón. T2a: entre 7 y 10 cm. T2b: mayor de 10 cm
    T3: Tumor que invade las venas o la grasa perirrenal. T3a: invade venas renales. T3b: invade vena cava abdominal. T3c: invade vena cava torácica.
    T4: Tumor que invade mas allá de la fascia de Gerota o invade la glándula.
    N0: Sin afectación de ganglios.
    N1: Invasión de ganglios regionales.
    M0: Sin metástasis a órganos o ganglios distantes.
    M1: Con metástasis a otros órganos o ganglios distantes.



    Epidemiología

    El cáncer renal constituye aproximadamente el 2% de todos los cánceres del adulto. En los países desarrollados (Europa, América del Norte, Japón, etc.) la incidencia es hasta 10 veces superior comparado con los países subdesarrollados (África y muchos países asiáticos).

    En Europa, su incidencia ha aumentado 3% cada año en los últimos 10 años, probablemente por el mayor número de casos diagnosticados de forma incidental al realizar exploraciones de abdomen con métodos de imagen (ecografía, tomografía axial computarizada, etc.) para diagnosticar otras patologías.

    En España se diagnostican unos 4.000 casos nuevos cada año y se estima que en 2015 el cáncer renal afectará a 5.500 personas. Es el tercero en frecuencia entre los cánceres uro-genitales, solo superado por el cáncer de próstata y por el cáncer de vejiga. Es la décima causa de muerte por cáncer en España y afecta al doble de varones que mujeres.

    En el momento del diagnóstico el 45% de los casos presentan enfermedad localizada en el órgano, el 25% de los casos presentan extensión loco-regional (afectación de los tejidos cercanos al riñón) y el 30% de los casos ya presentan metástasis en el momento del diagnóstico. El 60% de los pacientes con cáncer renal presentarán metástasis en algún momento de su evolución. Los pacientes con enfermedad avanzada o metastásica tienen mal pronóstico con una sobrevida a 5 años inferior a 15%.



    Factores de riesgo

    Los factores de riesgo del cáncer renal que han sido claramente establecidos son: tabaquismo, obesidad, enfermedad quística adquirida y susceptibilidad hereditaria como la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL).

    Existen factores que necesitan más estudios como son los dietéticos (dietas con exceso de proteínas o grasas animales y la escasa ingesta de frutas y verduras), la hipertensión, los medicamentos antihipertensivos, el consumo de analgésicos, los factores hormonales y la exposición ocupacional.



    Manifestaciones clínicas

    Cerca del 50% de los pacientes con cáncer renal se diagnostican antes de la aparición de síntomas clínicos al realizar estudios por imagen rutinarios o por síntomas producidos por otras patologías.

    Este diagnóstico incidental es claramente beneficioso para los pacientes, ya que permite la detección en etapas más precoces de la enfermedad.

    Los síntomas clásicos de esta enfermedad: hematuria (sangre en la orina), masa palpable en abdomen y dolor lumbar solo se presentan en las etapas finales de la enfermedad cuando el tumor ya ha invadido los tejidos vecinos.

    En ocasiones el tumor se diagnostica cuando se estudian síntomas inespecíficos como por ejemplo anemia (presente en 20-30% de los casos), cansancio y pérdida de peso (30%), fiebre (30%) o hipertensión arterial (20%).



    Etiopatogenia

    El cáncer renal se caracteriza por presentar una mutación esporádica o hereditaria del gen VHL localizado en el brazo corto del cromosoma 3. La función normal de los productos de este gen es inactivar el factor inducible de hipoxia (HIF, de las siglas inglesas hipoxia-inducible factors) en el interior de las células.

    La expresión de HIF lleva a la sobreexpresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, de las siglas inglesas de vascular endotelial growth factor), del factor de crecimiento derivado de las plaquetas beta (PDGF-b, de las siglas inglesas platelet derived growth factor beta) y del factor de crecimiento transformador alfa (TGF-a, de las siglas inglesas transforming growth factor alpha) que promueven la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) y la proliferación del tumor.

    Otra vía que muestra actividad en el cáncer renal es el complejo de la rapamicina quinasa (mTOR, de las siglas inglesas mammalian target of rapamycin kinase complex) que es un regulador central de la disponibilidad de los factores de crecimiento y de los nutrientes de las células renales y que promueve la traslación del ácido ribonucleico mensajero (ARNm). Además existen evidencias que mTOR regula HIF inhibiendo la angiogénesis.



    Tratamiento con cirugía

    El tratamiento del cáncer renal depende de la extensión de la enfermedad.

    En los estadios localizados (T1 y T2) o con afectación de vena renal o grasa perirrenal (T3), la cirugía ya sea radical (extirpación completa del riñón, la grasa perirrenal, la suprarrenal homolateral y los ganglios regionales) o parcial (en tumores menores de 4 cm) continúa siendo el único tratamiento curativo.

    La posibilidad de realizar la cirugía con técnica laparoscópica aporta una disminución del dolor postoperatorio, un tiempo de hospitalización menor y una recuperación más rápida.

    La radioterapia no es efectiva en ninguno de los estadios del cáncer renal y solo se puede plantear con finalidad paliativa (control del dolor por el tumor primario o las metástasis óseas o del sangrado).



    Farmacoterapia

    Su utilidad se centra en los pacientes con tumores que presentan metástasis en el momento del diagnóstico y en los pacientes en los que el tumor reaparece incluso años después de haber sido tratados con cirugía.

    La quimioterapia convencional es completamente inefectiva en el cáncer renal por lo que este tumor es considerado como quimio resistente.

    En el caso de enfermedad avanzada o metastásica, el cáncer de riñón es el único tumor en el que está indicada la realización de cirugía para reducir masa tumoral antes de realizar tratamiento con fármacos siempre que el estado general del paciente la permite.



    Inmunoterapia

    Es un tipo de terapia biológica que estimula el sistema inmunitario del paciente para que actúe contra las células tumorales.

    Se emplean sustancias elaboradas por el propio organismo o administradas por vía parenteral.

    La inmunoterapia con interferon alfa (IFNa) y/o interleuquina 2 (IL2) iniciada hace mas de 20 años despertó muchas esperanzas con respuestas objetivas en alrededor del 20% de los casos con cáncer metastásico, sin embargo se observaron respuestas completas prolongadas solamente en 5-7% de los pacientes.



    Interferon alfa. (Roferon A®, Roche Farma)

    IFN-α induce la producción de citoquinas que estimulan la actividad antitumoral de las células citotóxicas.

    La vía de administración del IF-α es subcutánea y las dosis oscilan entre 3 y 18 millones de unidades (MU) subcutánea (SC) tres veces por semana.

    La combinación de IF-α con Vinblastina mostró mejor sobrevida (68 semanas) que la Vinblastina sola (38 semanas).

    Disponible en España desde 2000.



    Interleuquina 2 (Proleukin®, Novartis Farmacéutica)

    La IL-2 es un factor de crecimiento y diferenciación para los linfocitos T y las células NK (natural killers) que inducen y mantienen la citotoxicidad no específica contra las células tumorales (inmunidad inespecífica).

    Disponible en España desde 2000.

    Los mejores resultados se obtienen con IL-2 a dosis altas (600.000 U/ kg cada 8 horas durante 5 días consecutivos por vía intravenosa (IV) observándose reducción del volumen tumoral en 15-20% de los casos, siendo la mitad, respuestas completas de larga duración (alrededor de 19 meses).

    Dado el elevado porcentaje de efectos secundarios con esta pauta, el tratamiento debe ser aplicado en pacientes hospitalizados.

    Recientemente se han utilizado estrategias alternativas (6-18 MU SC al día durante 5 días a la semana, repetido durante 4 semanas) con lo que se produce menor incidencia de efectos secundarios con respuesta clínica similar a la obtenida con dosis altas de IL-2. Esta pauta no requiere hospitalización y se consigue respuesta objetiva en 20% de los casos y estabilización del tumor en cerca del 50% de los mismos.

    Un metaanálisis realizado recientemente por Coppin y colaboradores analizaron los resultados de 53 estudios clínicos aleatorizados que reunían 4.216 pacientes con cáncer renal metastásico tratados entre 1995 y 2004 con IFN-α o IL-2.

    El incremento en la sobrevida media de los pacientes tratados con IFN-α frente al grupo control fue de 3,8 meses. No hubo evidencia de relación entre la respuesta y la dosis del fármaco ni correlación entre el índice de respuesta y la sobrevida global.

    En otro estudio aleatorizado realizado por Negrier y colaboradores que analizó 492 pacientes tratados con:
    1- medroxiprogesterona (grupo control)
    2- IFN-α
    3- IL-2 subcutánea
    y 4- combinación de IFN-α e IL-2
    se observó que tras un seguimiento mediano de 29 meses la sobrevida global fue similar entre los 4 grupos.

    Por otro lado, se observó toxicidad significativa grado III-IV en los pacientes tratados con IL-2.

    En pacientes con cáncer renal a los que se les ha podido realizar la nefrectomía pero presentan pequeñas metástasis en pulmón el tratamiento indicado es la IL-2 ya que es el único tratamiento que produce remisiones duraderas, incluso respuesta completa en las metástasis pulmonares.



    Terapia dirigida

    Se realiza con fármacos denominados dianas terapéuticas que han sido diseñados para actuar específicamente sobre puntos concretos del ciclo celular tumoral, sin dañar a las células normales (Figura 1).

    Cáncer renal
    Figura 1. Vías moleculares fundamentales en la patogenia del cáncer renal y pasos en los que actúan las dianas terapéuticas. VHL, proteína de Von Hippel Lindau; HIF, factor inductor de hipoxia; m-TOR, mamalian target of rapamicyn; VEGF-r, receptor del vascular endotelial growth factor; PDGF-r, receptor del platelet derived growth factor.

    Estos nuevos fármacos han cambiado radicalmente en los últimos 5 años el tratamiento del cáncer renal metastásico. Hasta el momento, se han autorizado en Europa 6 dianas terapéuticas para ser utilizadas en el cáncer renal. Se pueden dividir en tres grupos:

  • Inhibidores de la tirosinquina: Sorafenib, Sunitinb y Pazopanib que actúan sobre quinasas relacionadas con el crecimiento y la proliferación celular (ver etiopatogenia).

  • Inhibidores de la m-TOR: Temsirolimus y Everolimus que actúan sobre esta proteína implicada en los procesos de regulación y crecimiento de las células tumorales (ver etiopatogenia).

  • Anticuerpos monoclonales recombinantes anti VEGF: Bevacizumab que actúa sobre el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular inhibiendo la formación de nuevos vasos sanguíneos que son imprescindibles para el crecimiento tumoral.



  • Sorafenib. (Nexavar®, Bayer)

    Es un inhibidor de varias quinasas bloqueando las señales de los oncogenes Ras, c-KIT y RET y de los receptores de factores de crecimiento (PDGF y VEGF) necesarias para la proliferación y el crecimiento tumoral, aunque también actúa inhibiendo la formación de nuevos vasos sanguíneos por el tumor.

    El fármaco se encuentra disponible en España desde 2007 y la dosis recomendada es de 400 mg dos veces al día por vía oral con el estómago lleno.

    Inicialmente fue autorizado como segunda línea para tumores que habían fracasado al tratamiento con IL-2, basándose en un estudio clínico (TARGET) con 903 pacientes refractarios a citoquinas.

    La sobrevida libre de progresión fue de 5,5 meses con Sorafenib frente a 2,8 meses con placebo.

    El índice de respuesta objetiva fue de 10% con Sorafenib y 2% con placebo.

    La tolerancia fue muy buena con efectos secundarios leves como diarrea en 48%, hipertensión arterial en 40%, náuseas en 26%, anorexia en 22%, leucopenia y trombocitopenia, reacción cutánea, fatiga y síndrome mano-pie, (inflamación y dolor en las palmas y las plantas).



    Sunitinib. (Sutent®, Pfizer)

    Es un inhibidor de los receptores de VEGF y PDGF con lo que consigue detener el crecimiento tumoral en varios modelos animales.

    Se encuentra disponible en España desde 2006 como tratamiento de primera línea para el cáncer renal metastásico.

    En un ensayo clínico con 750 pacientes con cáncer renal metastásico no tratados previamente, se comparó Sunitinib 50 mg por día vía oral durante 4 semanas con 2 semanas de descanso frente a interferon alfa con escalación semanal de dosis desde 3 hasta 9 millones de UI subcutáneo tres veces por semana.

    La sobrevida libre de progresión fue de 11 meses con Sunitinib frente a 5 meses con interferon (p < 0,001) y los resultados no se vieron afectados por la edad, el sexo o el estado general de los pacientes.

    En el análisis final, la respuesta global fue de 47% con Sunitinib y de 12% con interferon (p < 0,001).

    La expectativa de vida de los pacientes con cáncer renal metastásico tratados con Sunitinib alcanza los dos años.

    La calidad de vida fue también superior con Sunitinib.

    En estudios con animales se ha demostrado que Sunitinib atraviesa la barrera hemato-encefálica por lo que podría ser de utilidad en los pacientes con metástasis cerebrales.

    Los efectos secundarios más frecuentes son diarrea, vómitos, cansancio, hipertensión y síndrome mano-pie.



    Pazopanib. (Votrient®, GlaxoSmithKline)

    Es un inhibidor multiquinasa de la angiogénesis a través del la inhibición del los receptores de VEGF y PDGF y c-KIT. También tiene una discreta acción sobre el receptor de FGF (de las siglas inglesas fibroblast growth factor) y otras 13 quinasas más.

    La mayor actividad de este fármaco se observa en el cáncer renal, aunque también es activo contra el cáncer colorrectal y pulmonar.

    Se encuentra disponible en España desde 2010 en comprimidos de 200 y 400 mg que se deben administrar una hora antes o dos horas después de las comidas.

    Los estudios clínicos realizados muestran respuestas objetivas en 32% de los pacientes tratados con Pazopanib como primera línea y en 29% de los pacientes que habían sido tratados previamente con citoquinas.

    Cuando se comparó con placebo, Pazopanib mostró sobrevida libre de progresión de 9,2 meses frente a 4,2 meses.

    En los pacientes sin tratamiento previo, Pazopanib mostró sobrevida libre de progresión de 11,1 meses frente a 2,8 meses en los tratados con placebo.

    Los efectos secundarios fueron similares o incluso menos severos que los observados con Sorafenib y Sunitinib.



    Temsirolimus. (Torisel®, Pfizer)

    Es un fármaco que se une a una proteína intracelular y el complejo resultante se une e inhibe la actividad de m-TOR que controla la división celular.

    En estudios preclínicos se observó disminución de la proliferación tumoral en modelos animales de varios tumores sólidos.

    En un estudio en fase II se observó que los beneficios de Temsirolimus eran más pronunciados en pacientes con mal pronóstico.

    En España se comercializa desde finales de 2007 como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer renal metastásico de mal pronóstico.

    En un estudio en fase III se analizaron 625 pacientes con cáncer renal avanzado con al menos tres de los siguientes criterios de mal pronóstico:

  • LDH sérica >1,5 veces el límite superior de normalidad.
  • Hemoglobina baja.
  • Calcio sérico > 10 mg/dl.
  • Menos de un año entre el diagnóstico y la aleatorización.
  • Índice de Karnofsky mayor de 60-70,
  • y metástasis en varios órganos.


  • Los pacientes recibieron:
    1- Temsirolimus solo (25 mg IV cada semana).
    2- Temsirolimus (15 mg IV cada semana) e IFN-α (inicialmente 3 y luego 6 MU SC tres veces por semana) y
    3- INF-α solo (incrementando desde 3 MU a 9 MU y a 18 MU).

    La sobrevida mediana libre de progresión fue de 3,8 meses con Temsirolimus solo, 1,9 meses con IFN-α solo y 3,7 meses con la combinación. La sobrevida global mediana no fue estadísticamente significativa entre los 3 grupos (10,9 meses con Temsirolimus, 8,4 meses con la combinación y 7,3 meses con IFN-α).

    Los efectos adversos más frecuentes de Temsirolimus son: astenia (51%), reacción cutánea (47%), náuseas (37%), anorexia (32%), disnea (28%), hiperlipemia (27%), infección (27%), diarrea (27%), edema periférico (27%), hiperglicemia (26%), fiebre (24%) y neumonitis no infecciosa (14%) que responde al tratamiento con corticosteroides.



    Everolimus. (Afinitor®, Novartis Farmacéutica)

    Es un inmunosupresor utilizado en el rechazo de órganos trasplantados aunque también posee capacidad para inhibir m-TOR.

    Se administra por vía oral (10 mg por día) y se encuentra disponible en España desde Septiembre de 2009 para el tratamiento de segunda línea en pacientes con cáncer renal metastásico que han fracasado al tratamiento inicial con otras dianas terapéuticas antiangiogénicas (Sorafenib, Sunitinib, Bevacizumab).

    En un estudio en fase III (RECORD-1) se analizaron 416 pacientes y se observó un retraso en la sobrevida libre de progresión desde 1,9 meses con placebo a 3,9 meses con Everolimus y un mayor número de estabilización de la enfermedad (63% frente a 32%). Sin embargo no se observaron diferencias en la sobrevida global.

    Everolimus es la única diana terapéutica que ha probado ser activa en pacientes con cáncer renal con otras histologías que no son de células claras (sarcomatoides, cromófoba).

    Los efectos secundarios de Everolimus son similares a los observados con Temsirolimus aunque la incidencia de hipercolesterolemia e hiperglicemia es muy superior con Everolimus.

    Los pacientes tratados con Temsirolimus o Everolimus deben evitar el consumo de pomelos ya que se puede afectar el metabolismo de estos fármacos.



    Bevacizumab. (Avastin®, Roche Farma)

    Es un anticuerpo monoclonal con efecto antiangiogénico por inhibición de la proteína VEGF sin afectar su unión con el receptor.

    En estudios realizados en pacientes que no habían respondido a citoquinas, la sobrevida libre de progresión fue de 4,8 meses con Bevacizumab frente a 2,5 meses de los que habían recibido placebo.

    En dos estudios en fase III, con pacientes sin tratamiento previo (primera línea) en los que se comparaba Bevacizumab (10 mg/kg IV cada 2 semanas) combinado con IFN-α (9 millones UI SC tres veces por semana frente a IFN-α solo, la asociación logró resultados objetivos en 26-31% frente a 13% con IFN-α solo. La sobrevida libre de progresión mediana osciló entre 8,5 y 10,2 meses frente a 5,2 a 5,4 meses. La toxicidad de la combinación fue superior que los dos fármacos por separado y los efectos secundarios más frecuentes fueron fatiga, proteinuria, anorexia, náuseas, fiebre, neutropenia, sangrado o formación de trombos, hipertensión, síntomas gripales, mala cicatrización de las heridas y cefaleas.

    Se encuentra disponible en España desde 2005 en solución para inyección endovenosa 10 mg/kg de peso cada 2 semanas a pasar entre 30 y 90 minutos.

    Fue aprobado inicialmente para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal avanzado en combinación con quimioterapia, posteriormente en cáncer de mama y de pulmón metastásicos y en 2008 combinado con interferon para el cáncer renal con metástasis.

    Se han iniciado varios estudios fase II y III (INTORACT, BeST, TORAVA, RECORD-2) en los que se combinan varias dianas terapéuticas entre sí o con INF-α con la intención de mejorar los resultados obtenidos con los fármacos en forma aislada pero los resultados no se encuentran disponibles en el momento actual. También se están realizando estudios en fase I, II y III con nuevas dianas terapéuticas como Axitinib, Tivazonid, Dovitinib, Vandetanib, Vatalanib y Aflibertcept. También se están estudiando otras citoquinas como Interleuquina 7, anticuerpos monoclonales y varias vacunas.



    Recomendaciones de la Asociación Europea de Urología basadas en la evidencia

    Como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer renal metastásico con riesgo bajo o moderado recomiendan Sunitinib, Bevacizumab + INF-α o Pazopanib.

    Como primera línea en los pacientes de alto riesgo recomiendan Temsirolimus.

    Como segunda línea de tratamiento en los pacientes que han fracasado al tratamiento con citoquinas recomiendan Sorafenib o Pazopanib. Finalmente en los pacientes que han fracasado a dianas terapéuticas recomiendan Everolimus o incluir pacientes en nuevos ensayos clínicos.



    Bibliografía

    Coppin C, Porzsolt F, Awa A, et al. Inmunoterapia para el cáncer avanzado de células renales.

    Negrier S, Perol D, Ravaud A, et al. Medroxyprogesterone, Interferon alpha-2a, Interleukin 2, or combination of both cytokines in patients with metastatic renal carcinoma of intermediate prognosis. Results of a randomized controlled trial. Cancer 2007; 110:2468-77

    Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alpha in metastatic renal cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115-24

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