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CANCER DE PROSTATA FAMILIAR. ¿CUANDO Y QUE TEST GENETICOS REALIZAR?

28/07/2018 a las 02:31h - Autor: IMT

Gilberto E Chéchile. Instituto Médico Tecnológico. Prostate Institute Barcelona. Servicio de Urología Hospital Sanitas CIMA. 

El cáncer de próstata puede ser hereditario en un porcentaje importante de paciente. En estudios publicados recientemente, entre 8 y 12% de los varones con cáncer de próstata avanzado pueden presentar mutaciones en determinados genes. Pese a ello no es frecuente por el momento remitir a consejo genético a  pacientes o a familiares de pacientes con cáncer de próstata como sucede con cáncer de mama o de colon.  

Predisposición a cáncer de próstata hereditario

Los hombres que tienen un familiar de primer grado con cáncer de próstata tienen dos veces mayor riesgo a desarrollar la enfermedad que la población general. El riesgo varía dependiendo del grado de parentesco; así, un individuo con un padre diagnosticado de cáncer de próstata a cualquier edad tiene un riesgo relativo de 2.4, mientras que si se trata de un hermano, el riesgo es de 3.1. El riesgo también aumenta al aumentar el número de familiares afectados y si el tumor se presenta en edades más tempranas. En muchas familias se presentan otros tumores que tienen componentes hereditarios como por ejemplo cáncer renal, feocromocitoma y hemangioblastoma en la enfermedad de von Hippel-LIndau (VHL). El cáncer de próstata se ha observado en familias que presentan elevada predisposición al cáncer de mama y de ovario. En un estudio se observó que los hombres con madre o madre y hermana con cáncer de mama o de ovario presentaban mayor riesgo relativo a desarrollar cáncer de próstata. El riesgo es aún mayor en familias con cáncer de mama, ovario y próstata. La raza también juega un papel determinante en el cáncer de próstata familiar ya que los individuos de raza negra tienen 2 y 3 veces mayor incidencia de cáncer de próstata que los de raza caucásica o asiática respectivamente. Sin embargo parte de esta predisposición podría atribuirse a factores ambientales como la dieta, obesidad, etc.  

Genes asociados con el cáncer de próstata

Los genes en los que se han detectado alta incidencia de alteraciones de la línea germinal en pacientes con cáncer de próstata son: breast cancer gene 1 y 2 (BRCA1 y BRCA2), ataxia telangiectasia mutated (ATM), checkpoint kinasa 2 (CHEK2), RAD51 paralog D (RAD51D), partner and localizer of BRCA2 (PALB2), . En los pacientes con cáncer de próstata metastásico la frecuencia de mutación global de esos genes es de 11.8% comparada con 4.8% en los pacientes con enfermedad localizada y de 2.7% en los varones sin cáncer. Las alteraciones de los genes BRCA1 y BRCA2 se asocian con cáncer de mama y de ovario y recientemente se ha observado que también se relacionan con otros cánceres como melanoma y cáncer de próstata y páncreas. La alteración del gen BRCA1 se asocia con un riesgo relativo de cáncer de próstata entre 1,8 y 3,75 a los 65 años. La alteración del gen BRCA2 se asocia con un riesgo relativo de cáncer de próstata entre 2.5 y 4.6. Además, los varones con alteración del gen BRCA2 tienen más probabilidades de presentar cáncer de próstata a edades más tempranas con un riesgo relativo entre 8 y 23. Los individuos con alteración de los genes BRCA 1 y BRCA2 tienen más probabilidad de presentar tumores de grado más elevado (Gleason ≥8), más agresivos, con mayor estadio y mayor incidencia de invasión de ganglios linfáticos y de metástasis comparado con los casos con cáncer de próstata esporádico. Además, la sobrevida cáncer específica es menor.

El gen CHEK2 juega un papel importante en la regulación de gen P53 y en la reparación del ADN. Las alteraciones de la línea germinal de CHEK2 se asocian con el síndrome de Li-Fraumeni y con mayor riesgo a desarrollar cáncer de mama, colon, tiroides, riñón y próstata. Se ha observado mutación de CHEK2 en 4.8% de pacientes con cáncer de próstata frente a 1.4% en hombres no afectados. 

Los individuos con mutación del gen ATM presentan riesgo aumentado a desarrollar cáncer de mama, colorrectal, gástrico, pancreático y prostático. La identificación de mutación en los genes BRCA1, BRCA2 y ATM en hombres con cáncer de próstata metastásico hormono-resistente tiene importancia clínica ya que se ha demostrado que estos tumores que han fracasado al tratamiento con taxotere, abiraterona o enzalutamida muestran respuesta clínica con aumento de la sobrevida libre de progresión cuando se utiliza olaparib que es un inhibidor de PARP (poly adenosin difosfato ribosapolimerasa).    

La mutación de los genes HOXB13 y NBN se ha asociado con susceptibilidad a presentar cáncer de próstata. La mutación del gen HOXB13 se observa en los estadios iniciales de la enfermedad, mientras que la mutación del gen BBN puede predisponer a los pacientes a cánceres de alto grado. 

La mutación de los genes MMR de reparación del ADN (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) es la responsable del síndrome de Lynch que es un síndrome hereditario multi-cáncer. En estudios recientes se ha demostrado asociación entre los genes MMR y el cáncer de próstata con un riesgo relativo de 3.7.  

Guías para solicitar consejo genético

Cuando se sospecha que pueda existir un cáncer con componente genético es muy importante referir al individuo y a su familia a un consultorio de consejo genético. No existe consenso mundial sobre qué pacientes deben ser estudiados y cuáles deben ser los genes estudiados. Dependiendo del Organismo que las establezca, las guías difieren. Así, para el American College of Medical Genetics se debería remitir a consejo genético los individuos que presenten uno de los siguientes criterios:

1- Tres o más familiares de primer grado con cáncer de próstata.

2- Dos o más familiares de primer grado diagnosticados con cáncer de próstata antes los 55 años.

3- Grado de Gleason >7 e historia familiar de ≥ 2 individuos con cáncer de mama, ovario o páncreas. 

La National Comprehensive Cancer Network sugiere remitir a consejo genético para estudiar los genes BRCA1 y BRCA2 los pacientes al menos uno de los siguientes criterios:

1- Historia de Gleason ≥7, independiente de la edad y ≥ familiar cercano con cáncer de mama a los 50 años o menos y/o cáncer de ovario.

2- Pacientes con cáncer de próstata Gleason ≥7, con 2 familiares con cáncer de mama, páncreas o próstata Gleason ≥7 diagnosticado a cualquier edad.

3- Pacientes con historia personal de cáncer de próstata metastásico.

Otros criterios propuestos por la Clínica Johns Hopkins para considerar un cáncer de próstata como familiar son:

1- Tres o más familiares de primer grado con cáncer de próstata.

2- Tres generaciones sucesivas con cáncer de próstata.

3- Dos familiares con cáncer de próstata diagnosticado antes de los 55 años de edad. 

Existen evidencias que sugieren que si se analizan todos los pacientes con un segundo cáncer se encontrarían mutaciones en las líneas germinales en >10% de los casos, mientras que si se limita el estudio a los criterios mencionados previamente la mayoría de esos pacientes no serían detectados como portadores de un cáncer familiar. 

¿Qué se debe hacer en la visita de consejo genético?

El experto en genética clínica realizará una detallada historia personal y familiar sobre cáncer y realizará la genealogía familiar. Posteriormente informará al paciente sobre su riesgo potencial a tener cáncer hereditario y discutirá los beneficios y limitaciones de los tests genéticos a realizar. Tras los estudios de laboratorio se realizará una visita post test para discutir los resultados con el paciente y para valorar la necesidad de estudiar otros miembros de la familia. Los estudios genéticos se realizan en ADN de sangre o de saliva. Se estudiarán uno o varios genes dependiendo de que el síndrome sea mono o multi genético.

 

 

Tests específicos para cáncer de próstata

Los avances tecnológicos realizados últimamente en la secuenciación genética han permitido reducir los costes y han posibilitado el estudio de varios genes en un solo panel. Varias empresas han desarrollados paneles para el estudio genético del cáncer de próstata. Los genes incluidos en la mayoría de los paneles son: BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, HOXB13, MLH1, MSH2, MSH6, NBN, TP53, EPCAM, PALB2, RAD51D y PMS2. Dado que los pacientes con cáncer de próstata hormono-resistentes han mostrado respuesta clínica cuando son tratados con olaparib se ha propuesto que en estos casos se estudie la mutación de los genes reparadores del ADN (BRCA1, BRCA2 y ATM).    

Lecturas recomendadas

Genetic testing for hereditary Prostate cancer: current status and limitations. Zhen JT, Syed J, Nguyen KA,  et al. Cancer, 2018. 

Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF, et al. Inherited DNA-repair gene mutations in men with metastatic prostate cancer. N Engl J Med, 2016. 

Eeles R, Goh C, Castro E, et al. The genetic epidemiology of Prostate cancer and its Clinical implicatios. Nat Rev Urol, 2014. 

Zheng SL, Sun J, Wiklund F, et al. Cumulative association of 5 genetic variants with prostate cancer. N Engl J Med, 2008. 

Leongamornlert D, Mahmud N, Tymrakiewicz M, et al. Germline BRCA1 mutations increase prostate cancer risk. Br J Cancer, 2012.

Wang Y, Dai B, Ye D. CHEK2 mutations and risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med, 2015. 

Lange EM, Salinas CA, Zuhlke KA, et al. Early onset prostate cancer has a significant genetic component. Prostate, 2012.

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